Av: Peter C. Gøtzsche
Originalartikel: Gøtzsche PC. Prescription drugs are the leading cause of death. And psychiatric drugs are the third leading cause of death. Made in America 2024; April 16.
Översatt av: Jonas Svensson, vaken.se
Överbehandling med läkemedel dödar många – och dödligheten ökar. Det är därför märkligt att vi tillåtit denna långvariga läkemedelspandemi att fortsätta, särskilt eftersom de flesta läkemedelsrelaterade dödsfall är enkla att förebygga.
Redan 2013 uppskattade jag att receptbelagda läkemedel är den tredje största dödsorsaken efter hjärt‑ och kärlsjukdomar och cancer¹, och 2015 att psykofarmaka ensamt också är den tredje största dödsorsaken². I USA sägs emellertid ofta att läkemedel bara är den fjärde vanligaste dödsorsaken3,4, baserat på en metaanalys från 1998 av 39 amerikanska studier där biverkningar registrerades under sjukhusvistelse eller som skäl till inläggning⁵.
Denna metod underskattar klart läkemedelsrelaterade dödsfall. De flesta som dödas av läkemedel avlider utanför sjukhus, och metaanalysen bygger på genomsnittliga sjukhusvistelser på elva dagar⁵. Studien inkluderade bara korrekt förskrivna läkemedel – inte dödsfall orsakade av fel i ordination, användarfel, överdos eller missbruk – och inte heller fall där biverkningen endast var möjlig⁵.
Många dör på grund av felaktig läkemedelsanvändning, till exempel felaktig kombination av läkemedel, och många möjliga läkemedelsdödsfall är högst verkliga. De flesta studierna är dessutom gamla, med medianpubliceringsår 1973, och läkemedelsdödligheten har ökat drastiskt under de senaste 50 åren. Till exempel rapporterades 37 309 dödsfall kopplade till läkemedel till FDA år 2006, och 123 927 tio år senare – 3,3 gånger så många⁶.
I sjukhusjournaler och rättsintygen klassificeras många läkemedelsrelaterade dödsfall som naturliga eller okända. Detta gäller särskilt psykofarmaka2,7. Även unga schizofrenipatienter som plötsligt avlider kategoriseras som ”naturliga dödsfall”, trots att neuroleptika är kända för att orsaka livsfarliga hjärtarytmier.
Många dör av läkemedel utan misstanke om biverkning. Antidepressiva dödar många, särskilt äldre, då de kan orsaka ortostatisk hypotension, sedation, kognitiv nedsättning och yrsel – vilket fördubblar risken för fall och höftfrakturer8,9. Inom ett år efter en höftfraktur avlider cirka en femtedel av patienterna. Eftersom fall är vanligt bland äldre är det svårt att veta om läkemedel låg bakom dödsfallet.
NSAID-preparat har dödat hundratusentals, främst via hjärtinfarkter och blödande magsår¹, men sådana dödsfall kodas sällan som biverkningar eftersom de även inträffar utan läkemedel.
Den amerikanska metaanalysen från 1998 uppskattade 106 000 dödsfall per år i sjukhus på grund av biverkningar (0,32 procent dödsfall⁵). En noggrann norsk studie från mitten av 1990-talet (732 dödsfall) fann 9,5 läkemedelsdödsfall per 1 000 patienter (en procent)¹⁰. Om vi applicerar den siffran på USA fås 315 000 sjukhusdödsfall per år. En genomgång av fyra studier från 2008–2011 beräknade över 400 000 läkemedelsdödsfall i amerikanska sjukhus¹¹.
Läkemedelsanvändningen är nu så utbredd att 2019 års nyfödda förväntades använda receptbelagda läkemedel under halva sitt liv i USA¹². Dessutom har polyfarmaci (samtidig läkemedelsanvändning) ökat¹².
Hur många människor dör av psykofarmaka?
Om vi vill uppskatta dödligheten orsakad av psykiatriska läkemedel är de mest tillförlitliga bevisen från placebokontrollerade randomiserade studier. Men vi måste också beakta deras begränsningar.
För det första pågår dessa studier oftast bara under några veckor, trots att många patienter behandlas med läkemedlen i flera år.13,14
För det andra är polyfarmaci vanligt inom psykiatrin, vilket ökar dödsrisken. Ett exempel: Danska Socialstyrelsen har varnat för att tillsats av bensodiazepin till ett neuroleptikum ökar dödligheten med 50–65 %.¹⁵
För det tredje saknas hälften av alla dödsfall i publicerade studier.¹⁶ För demens visar publicerade data att av 100 personer som behandlas med ett nyare neuroleptikum i tio veckor, dör en patient.¹⁷ Detta är en extremt hög dödsfrekvens för ett läkemedel – men FDA-data från samma studier visar att den är dubbelt så hög, nämligen två döda per 100 efter tio veckor.¹⁸ Och om observationsperioden förlängs blir dödstalet ännu högre. En finsk studie av 70 718 Alzheimerpatienter i öppenvård visade att neuroleptika dödar 4–5 personer per 100 varje år jämfört med obehandlade patienter.19
För det fjärde är designen hos psykiatriska läkemedelsstudier snedvriden. I nästan alla fall var patienterna redan under behandling när de inkluderades i studien,2,7 och de som randomiseras till placebo upplever då abstinens som ökar risken för död, t.ex. genom akatisi. Det går inte att använda placebokontrollerade studier vid schizofreni för att uppskatta neuroleptikas mortalitetseffekt, på grund av denna utsättningsdesign. Självmordsfrekvensen i dessa oetiska studier var 2–5 gånger högre än normalt.20,21 En av 145 patienter i prövningarna med risperidon, olanzapin, quetiapin och sertindol dog – men inget av detta nämndes i den vetenskapliga litteraturen, och FDA krävde inte rapportering.
För det femte ignoreras händelser efter att studien stoppats. I Pfizers studier av sertralin hos vuxna var riskkvoten för självmord och självmordsförsök 0,52 vid uppföljning efter 24 timmar, men 1,47 vid 30 dagars uppföljning – en ökning av suicidala händelser.²² När forskare återanalyserade FDA-data på antidepressiva inklusive uppföljning visade sig dessa läkemedel fördubbla antalet självmord hos vuxna jämfört med placebo.23,24
År 2013 uppskattade jag att hos personer 65+ så dödar neuroleptika, bensodiazepiner och liknande samt antidepressiva 209 000 personer årligen i USA.² Jag använde då konservativa estimat och danska användardata, som är lägre än amerikanska. Jag har därför uppdaterat analysen baserat på amerikanska användardata, återigen med riktning mot äldre åldersgrupp.
För neuroleptika använde jag FDA-data med 2 % mortalitet.¹⁸
För bensodiazepiner och liknande visade en matchad kohortstudie att dödsfrekvensen fördubblades, trots att medelåldern bara var 55.²⁵ Överskjutande dödlighet låg på ca en procent per år. I en annan stor kohortstudie visade bilagan till rapporten att hypnotika fyrdubblade dödsrisken (hazardkvot 4,5).²⁶ Dessa författare uppskattade att sömnmedel dödar 320 000–507 000 amerikaner per år.²⁶ Ett rimligt estimat av årlig dödsfrekvens är därför två procent.
För SSRI visade en brittisk kohortstudie med 60 746 deprimerade patienter 65+ att de orsakade fallolyckor och att läkemedlen dödar 3,6 % av patienter under ett år.²⁷ Studien var väl genomförd – bl.a. med patienterna som sina egna kontroller i delar, vilket eliminerar confounders – men dödsfrekvensen är oväntat hög.
En annan kohortstudie av 136 293 amerikanska postmenopausala kvinnor (50–79 år) i Women’s Health Initiative visade att antidepressiva var associerade med en 32 procent ökning av total mortalitet efter justering för confounders, motsvarande 0,5 % kvinnor döda av SSRI vid ett års behandling.²⁸ Dödsfrekvensen var sannolikt underskattad; författarna varnade för att läkemedelsexponering kunde vara feltolkad, vilket gör det svårare att detektera en ökning. Dessutom var patienterna yngre än i den brittiska studien, och dödlighet ökade markant med åldern, upp till 1,4 % för åldersgruppen 70–79. Slutligen var exponerade och oexponerade kvinnor olika i flera riskfaktorer för tidig död, medan i den brittiska kohorten fungerade patienterna som sina egna kontroller.
Av dessa skäl valde jag att använda genomsnittet av de två uppskattningarna – två procent årlig dödsrisk.
Här är mina resultat för USA för dessa tre läkemedelsgrupper hos personer 65+ (58,2 miljoner; användning i öppenvård): 29-32
En begränsning i dessa uppskattningar är att man bara kan dö en gång, och många människor får polyfarmaci. Det är oklart hur vi bör justera för detta. I den brittiska kohortstudien av deprimerade patienter tog 9 % även neuroleptika och 24 % tog hypnotika/ångestdämpande medel.²⁷
Å andra sidan kommer dödlighetsdata från studier där många patienter i kontrollgrupperna också behandlades med flera psykiatriska läkemedel, så detta är troligen inte en större begränsning – särskilt med tanke på att polyfarmaci ökar dödligheten utöver vad enskilda läkemedel orsakar.
Statistik från Centers for Disease Control and Prevention visar dessa fyra främsta dödsorsaker:³³
- Hjärt-kärlsjukdomar: 695 547
- Cancer: 605 213
- Covid-19: 416 893
- Olyckor: 224 935
Dödstalen i covid-19 minskar snabbt, och många av dessa dödsfall orsakades inte av viruset utan inträffade hos personer som testade positivt – eftersom WHO rekommenderade att alla dödsfall hos personer med positivt test skulle klassas som covid-dödsfall.
Yngre personer har mycket lägre dödsrisk än äldre, eftersom de sällan faller och bryter höften – därför har jag fokuserat på äldre. Jag har försökt vara konservativ. Min uppskattning missar många läkemedelsrelaterade dödsfall hos personer under 65 år; den inkluderade endast tre klasser av psykiatriska läkemedel; och den inkluderade inte dödsfall på sjukhus.
Jag tvekar därför inte att konstatera att psykiatriska läkemedel är den tredje vanligaste dödsorsaken efter hjärtsjukdomar och cancer.
Andra läkemedelsgrupper och dödsfall på sjukhus
Smärtstillande medel är också stora dödsorsaker. I USA dog cirka 70 000 personer år 2021 av överdosering av ett syntetiskt opioid.³⁴
Användningen av NSAID är också hög. I USA använder 26 % av vuxna dessa regelbundet, varav 16 % utan recept³⁵ (främst ibuprofen och diklofenak).³⁶
Eftersom det verkar saknas större skillnader mellan läkemedlen när det gäller förmågan att orsaka tromboser,³⁷ kan vi använda data från rofecoxib. Merck och Pfizer underrapporterade trombotiska händelser i sina studier av rofecoxib respektive celecoxib i sådan omfattning att det utgjorde forskningsfusk,¹ men i en studie av kolorektala adenom bedömde Merck tromboshändelser. Det var 1,5 fler fall av hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd eller stroke hos dem som behandlades med rofecoxib än med placebo, per 100 behandlade patienter.³⁸ Cirka 10 % av tromboserna är dödliga, men hjärtinfarkter är ovanliga bland yngre. Begränsar vi analysen till personer över 65 år får vi 87 300 dödsfall per år.
Det har uppskattats att 3 700 dödsfall per år i Storbritannien beror på magsårskomplikationer hos NSAID-användare,³⁹ vilket motsvarar cirka 20 000 dödsfall årligen i USA. Den totala uppskattningen för NSAID-relaterade dödsfall blir därmed cirka 107 000.
Om vi lägger ihop ovanstående uppskattningar – 315 000 sjukhusdödsfall, 390 000 dödsfall av psykiatriska läkemedel, 70 000 av syntetiska opioider, och 107 000 av NSAID – får vi 882 000 läkemedelsrelaterade dödsfall i USA per år.
Många vanligt förekommande läkemedel som inte nämnts ovan kan orsaka yrsel och fall, t.ex. antikolinerga läkemedel mot urininkontinens och demensläkemedel, vilka används av 1 % respektive 0,5 % av den danska befolkningen, trots att de saknar kliniskt relevanta effekter.1,2
Det är svårt att veta exakt hur många som dör av våra läkemedel, men det råder ingen tvekan om att de är den ledande dödsorsaken. Och dödstalet skulle vara mycket högre om vi inkluderade personer under 65 år. Dessutom skulle vi behöva subtrahera NSAID-relaterade dödsfall från de officiella hjärtsjukdomsdödsfallen, och från olyckor de fallolyckor som orsakats av psykiatriska och andra läkemedel.
Om en så extremt dödlig pandemi hade orsakats av en mikroorganism, skulle vi ha gjort allt för att stoppa den. Tragiskt nog skulle vi enkelt kunna få denna läkemedelspandemi under kontroll – men när politiker agerar gör de oftast situationen värre. De har blivit så kraftigt påverkade av läkemedelsindustrins lobbying att läkemedelsregleringen är betydligt mer tillåtande idag än tidigare.⁴⁰
De flesta läkemedelsdödsfall är möjliga att förebygga,⁴¹ främst eftersom de flesta patienter som dog inte behövde det läkemedel som dödade dem. I placebokontrollerade studier har effekten av neuroleptika och antidepressiva varit långt under den lägsta kliniskt relevanta effekten, även vid mycket svår depression.2,7 Trots sitt namn har icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) ingen antiinflammatorisk effekt,1,42 och systematiska översikter har visat att deras smärtstillande effekt motsvarar den hos paracetamol (acetaminofen). Ändå rekommenderas de flesta med smärta att ta både paracetamol och ett NSAID receptfritt – vilket inte ökar effekten, bara dödsrisken.
Det mest tragiska är att ledande psykiatriker världen över inte inser hur ineffektiva och farliga deras läkemedel är. En amerikansk psykiatriker, Roy Perlis, professor vid Harvard, hävdade i april 2024 att antidepressiva borde säljas receptfritt eftersom de är “säkra och effektiva.”⁴³ De är mycket osäkra och ineffektiva. Perlis påstod även att antidepressiva inte ökar självmordsrisken hos personer över 25, vilket också är fel – de fördubblar självmorden hos vuxna.23,24
Perlis skrev: “Vissa ifrågasätter fortfarande sjukdomens biologiska grund, trots att över 100 gener identifierats som ökar risken för depression och att hjärnavbildning visat skillnader i hjärnorna hos deprimerade.” Båda dessa påståenden är felaktiga. Genetiska associationsstudier har inte lett någon vart och det har inte heller hjärnavbildningsstudier, som i allmänhet är starkt bristfälliga.⁴⁴ Människor är deprimerade för att de lever deprimerande liv – inte på grund av någon hjärnsjukdom.
Referenser
1 Gøtzsche PC. Deadly Medicines and Organised Crime: How Big Pharma Has Corrupted Health Care. London: Radcliffe Publishing; 2013.
2 Gøtzsche PC. Deadly Psychiatry and Organised Denial. Copenhagen: People’s Press; 2015.
3 Schroeder MO. Death by Prescription: By one estimate, taking prescribed medications is the fourth leading cause of death among Americans. US News 2016; Sept 27.
4 Light DW, Lexchin J, Darrow JJ. Institutional corruption of pharmaceuticals and the myth of safe and effective drugs. J Law Med Ethics 2013;41:590-600.
5 Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200–5.
6 FAERS Reporting by Patient Outcomes by Year. FDA 2015;Nov 10.
7 Gøtzsche PC. Mental Health Survival Kit and Withdrawal From Psychiatric Drugs. Ann Arbor: L H Press; 2022.
8 Hubbard R, Farrington P, Smith C, et al. Exposure to tricyclic and selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and the risk of hip fracture. Am J Epidemiol 2003;158:77-84.
9 Thapa PB, Gideon P, Cost TW, et al. Antidepressants and the risk of falls among nursing home residents. N Engl J Med 1998;339:875-82.
10 Ebbesen J, Buajordet I, Erikssen J, et al. Drug-related deaths in a department of internal medicine. Arch Intern Med 2001;161:2317–23.
11 James JTA. A new, evidence-based estimate of patient harms associated with hospital care. J Patient Saf 2013;9:122-8.
12 Ho JY. Life Course Patterns of Prescription Drug Use in the United States. Demography 2023;60:1549-79.
13 Gøtzsche PC. Long-term use of antipsychotics and antidepressants is not evidence-based. Int J Risk Saf Med 2020;31:37-42.
14 Gøtzsche PC. Long-Term Use of Benzodiazepines, Stimulants and Lithium is Not Evidence-Based. Clin Neuropsychiatry 2020;17:281-3.
15 Forbruget af antipsykotika blandt 18-64 årige patienter, med skizofreni, mani eller bipolar affektiv sindslidelse. København: Sundhedsstyrelsen; 2006.
16 Hughes S, Cohen D, Jaggi R. Differences in reporting serious adverse events in industry sponsored clinical trial registries and journal articles on antidepressant and antipsychotic drugs: a cross-sectional study. BMJ Open 2014;4:e005535.
17 Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA 2005;294:1934–43.
18 FDA package insert for Risperdal (risperidone). Accessed 30 May 2022.
19 Koponen M, Taipale H, Lavikainen P, et al. Risk of Mortality Associated with Antipsychotic Monotherapy and Polypharmacy Among Community-Dwelling Persons with Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 2017;56:107-18.
20 Whitaker R. Lure of Riches Fuels Testing. Boston Globe 1998; Nov 17.
21 Whitaker R. Mad in America: Bad science, Bad medicine, and the Enduring Mistreatment of the Mentally Ill. Cambridge: Perseus Books Group; 2002:page 269.
22 Vanderburg DG, Batzar E, Fogel I, et al. A pooled analysis of suicidality in double-blind, placebo-controlled studies of sertraline in adults. J Clin Psychiatry 2009;70:674-83.
23 Hengartner MP, Plöderl M. Newer-Generation Antidepressants and Suicide Risk in Randomized Controlled Trials: a Re-Analysis of the FDA Database. Psychother Psychosom 2019;88:247-8.
24 Hengartner MP, Plöderl M. Reply to the Letter to the Editor: “Newer-Generation Antidepressants and Suicide Risk: Thoughts on Hengartner and Plöderl’s ReAnalysis.” Psychother Psychosom 2019;88:373-4.
25 Weich S, Pearce HL, Croft P, et al. Effect of anxiolytic and hypnotic drug prescriptions on mortality hazards: retrospective cohort study. BMJ 2014;348:g1996.
26 Kripke DF, Langer RD, Kline LE. Hypnotics’ association with mortality or cancer: a matched cohort study. BMJ Open 2012;2:e000850.
27 Coupland C, Dhiman P, Morriss R, et al. Antidepressant use and risk of adverse outcomes in older people: population based cohort study. BMJ 2011;343:d4551.
28 Smoller JW, Allison M, Cochrane BB, et al. Antidepressant use and risk of incident cardiovascular morbidity and mortality among postmenopausal women in the Women’s Health Initiative study. Arch Intern Med 2009;169:2128-39.
29 O’Neill A. Age distribution in the United States from 2012 to 2022. Statista 2024;Jan 25.
30 Olfson M, King M, Schoenbaum M. Antipsychotic Treatment of Adults in the United States. Psychiatrist.com 2015;Oct 21.
31 Maust DT, Lin LA, Blow FC. Benzodiazepine Use and Misuse Among Adults in the United States. Psychiatr Serv 2019;70:97-106.
32 Brody DJ, Gu Q. Antidepressant Use Among Adults: United States, 2015-2018. CDC 2020; Sept.
33 Centers for Disease Control and Prevention. Leading Causes of Death. 2024; Jan 17.
34 Drug Overdose Deaths. Centers for Disease Control and Prevention 2023; Aug 22.
35 Davis JS, Lee HY, Kim J, et al. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in US adults: changes over time and by demographic. Open Heart 2017;4:e000550.
36 Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int 2012;32:1491-502.
37 Bally M, Dendukuri N, Rich B, et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ 2017;357:j1909.
38 Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular Events Associated with Rofecoxib in a Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial. N Engl J Med 2005;352:1092-102.
39 Blower AL, Brooks A, Fenn GC, et al. Emergency admissions for upper gastrointestinal disease and their relation to NSAID use. Aliment Pharmacol Ther 1997;11:283–91.
40 Davis C, Lexchin J, Jefferson T, Gøtzsche P, McKee M. “Adaptive pathways” to drug authorisation: adapting to industry? BMJ 2016;354:i4437.
41 van der Hooft CS, Sturkenboom MC, van Grootheest K, et al. Adverse drug reaction-related hospitalisations: a nationwide study in The Netherlands. Drug Saf 2006;29:161-8.
42 Gøtzsche PC. Big marketing hoax: Non-steroidal, anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are not anti-inflammatory. Copenhagen: Institute for Scientific Freedom 2022;Nov 10.
43 Perlis R. The time has come for over-the-counter antidepressants. Stat News 2024;April 8.
44 Gøtzsche PC. Critical Psychiatry Textbook. Copenhagen: Institute for Scientific Freedom; 2022. Freely available.
